Pathologie der Athero-Sklerose: Plaque, Plaque-Entwicklung, Plaque-Reaktionen auf medizinische Behandlung

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Abstrakt

Atherosklerose entwickelt sich im Laufe von 50 Jahren, beginnend in den frühen Teenagerjahren. Die Ursachen dieses Prozesses scheinen eine Retention, Oxidation und Modifizierung des Lipids zu sein, die eine chronische Entzündung an anfälligen Stellen in den Wänden aller Hauptleitungsarterien hervorrufen. Anfängliche Fettstreifen entwickeln sich zu fibrösen Plaques, von denen sich einige zu Formen entwickeln, die anfällig für Rupturen sind und Thrombose oder Stenose verursachen. Die Erosion der Oberflächen einiger Plaques und der Bruch eines kalkhaltigen Knotens der Plaque in das Lumen der Arterie kann ebenfalls eine Thrombose auslösen. Der Prozess der Plaque-Entwicklung ist unabhängig von Rasse / ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder geografischer Lage, scheinbar weltweit. Die Rate der Entwicklung ist jedoch schneller bei Patienten mit Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Tabakrauchen, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit und genetische Prädisposition. Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die Behandlung mit 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktaseinhibitoren (Statinen) die Plaquegröße, Zellzusammensetzung, chemische Zusammensetzung und biologische Aktivitäten, die auf Entzündung und Cholesterinmetabolismus sowie auf das Risiko klinischer Ereignisse aufgrund von Arteriosklerose. Selbst bei fortgeschrittener Atherosklerose beginnen Statine das klinische Risiko innerhalb von 4 Monaten zu verbessern. Während der Langzeituntersuchung in klinischen Studien bis zu 11 Jahren mit oder ohne weitere Behandlung bleibt der klinische Nutzen signifikant, was auf die Dauerhaftigkeit der behandlungsbedingten Veränderungen in der Plaqueentwicklung hindeutet. Somit kann Arteriosklerose, eine Krankheit, die bisher als unvermeidbar progressiv angesehen wurde, behandelt werden, um arterielle Läsionen signifikant zu verändern und ihre klinischen Konsequenzen zu verringern.

Das Ziel des Arztes für Atherosklerose ist es, es effektiv zu behandeln. Der Zweck dieses Artikels ist es, die Pathologie von atherosklerotischen Läsionen einzuführen, um eine rationale Grundlage für ihr klinisches Management zu schaffen. Die natürliche Geschichte der Pathologie der Entwicklung der arteriellen Läsion dauert für jedes menschliche Individuum> 40 Jahre. 1 , 2 Behandlungen wie Diätmodifikation, Bewegung und Medikamente, die Plasmalipide und Bluthochdruck beeinflussen, können Veränderungen der klinischen Manifestationen und der natürlichen Pathologie von Plaques und Arterien verursachen.

Diese Übersicht über die Plaque-Pathologie beinhaltet eine Diskussion sowohl der groben Pathologie und der Histopathologie als auch Informationen zur Beurteilung von Plaques durch verschiedene bildgebende Verfahren, da einige signifikante Pathologien gegenwärtig nur indirekt durch klinische Bildgebungsverfahren beschrieben werden. Diese bildgebenden Verfahren wurden rigoros validiert und kalibriert gegen den Standard klassischer histopathologischer Methoden, die direkt auf menschliche Gewebe angewendet werden, und werden manchmal als “virtuelle Histologie” bezeichnet.

Definitionen der in diesem Artikel verwendeten Begriffe finden Sie in Tabelle 1 .

Mainbody

Was ist Atherosklerose? Wie entsteht sie?

Atherosklerose ist eine Erkrankung der Arterienwand, die an anfälligen Stellen in den Hauptleitungsarterien auftritt. Es wird durch Lipidretention, Oxidation und Modifikation initiiert, die eine chronische Entzündung hervorrufen und letztlich Thrombose oder Stenose verursachen. Atherosklerotische Läsionen können eine Stenose mit möglicherweise tödlicher distaler Ischämie verursachen oder einen thrombotischen Verschluss von Hauptleitungsarterien an Herz, Gehirn, Beine und andere Organe auslösen. Die Läsionen beginnen in der inneren Auskleidung der Arterien – der Intima – und sie wirken sich progressiv auf die gesamte Arterienwand einschließlich der Medien und der Adventitia aus. Atherosklerose ist seit über 3.500 Jahren eine Krankheit des Menschen; es kam in ägyptischen Mumien vor und zeigte dieselben pathologischen Merkmale, die in der Neuzeit beobachtet werden. 3 Mehrere Risikofaktoren können Arteriosklerose durch ihre Wirkungen auf LDL-Partikel (Low Density Lipoprotein) und Entzündungen verstärken oder provozieren. Diese Risikofaktoren umfassen am häufigsten Bluthochdruck, Tabakrauchen, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit und genetische Prädisposition; Die molekularen Details, wie sie funktionieren, sind noch nicht bekannt.

Unser Wissen über die Hauptmerkmale der menschlichen Atherosklerose basiert weitgehend auf Studien von koronaren Arterienläsionen, wobei signifikante Beiträge aus Untersuchungen von eng verwandten Läsionen in den Halsschlagadern und der Aorta resultieren. Untersuchungen von experimenteller Atherosklerose bei verschiedenen Tierarten, insbesondere bei genetisch manipulierten Mäusen, haben Beiträge von Komponenten des Lipidmetabolismus, von Komponenten der Entzündungsreaktion und von verschiedenen Zelltypen innerhalb der Läsion identifiziert. 4 , 5 , 6 Diese Tierstudien haben gezeigt, dass entzündliche Prozesse die Entwicklungsprozesse von Läsionen eng regulieren und dabei sowohl von adaptiven als auch von angeborenen Immunprozessen einen signifikanten Beitrag leisten. 7 , 8 , 9 , 10

Atherosklerose: Ein allmähliches, lebenslanges Kontinuum von Veränderungen des arteriellen Gewebes

Die Atherosklerose entwickelt sich progressiv durch kontinuierliche Entwicklung von Arterienwandläsionen, die auf die Ansammlung von cholesterinreichen Lipiden und die damit einhergehende Entzündungsreaktion konzentriert sind. Diese Veränderungen wurden in der Histopathologie von menschlichen Plaques und den Plaques von Versuchstieren beschrieben. Diese systematisch beobachteten Veränderungen sind in den Koronararterien, den Halsschlagadern und der Aorta sehr ähnlich und bilden eine starke Beschreibung der gesamten kumulativen Entwicklung von Atherosklerose.

Während die Entwicklung mit der Akkumulation und Entzündung der Lipide fortschreitet, werden die Prozesse und histologischen Veränderungen immer komplexer und können bei Individuen und innerhalb eines bestimmten Individuums beträchtlich variieren. Im natürlichen Verlauf der Atherosklerose kann es zu einer spontanen Regression von Läsionen im Frühstadium kommen, aber die fortgeschrittene und fortgeschrittene Phase scheint kontinuierlich fortschreitend zu sein. Dieses Konzept eines Entwicklungskontinuums von Plaquewechseln ist hilfreich, um die potentiellen Schritte der Entwicklung von Atherosklerose zu verstehen. Obwohl unser gegenwärtiges molekulares Verständnis dieser Schritte und ihrer Integration fragmentarisch ist, unterstützt ihr allgemeiner Überblick ein entscheidendes Zusammenspiel zwischen Lipidakkumulation, Lipidoxidation und Entzündung.

Die kontinuierliche Entwicklung von Atherosklerose wird normalerweise auf zwei Arten beschrieben, die unterschiedlich sind, aber komplementär sind: (1) als erweiterte Reihe von histologischen Prozessen und Veränderungen und (2) als eine kürzere Reihe verschiedener Klassen von Läsionen, Auge. Zusammen verbessern diese Ansätze unser Verständnis von Atherosklerose. Beide sind klinisch nützlich, wenn sie mit der klinischen Bildgebung von Plaques kombiniert werden, um das Stadium der Arteriosklerose und Risiken jedes einzelnen Patienten zu diagnostizieren und eine geeignete Therapie auszuwählen.

Verständnis der Entwicklung von Atherosklerose als Kontinuum von histologischen Veränderungen in der Arterienwand

Natürliche Schwankungen in der Geschwindigkeit und im Ausmaß der Entwicklung führen zu einer ausgeprägten Heterogenität der Plaque-Histologie in einzelnen Plaques, zwischen benachbarten Plaques, zwischen verschiedenen Arterien und bei einzelnen Patienten. Siehe Abbildung 1 für Beispiele für die histologische Komplexität von Läsionen. 11 , 12 , 13

Early Fatty Streak Entwicklung

Die frühe Entwicklung der Fettstreifen beginnt in der Kindheit und im Jugendalter. 11 , 14 , 15

Der anfängliche Schritt tritt auf, wenn LDL-Partikel das Blut verlassen und in die arterielle Intima eintreten, wo sie sich anhäufen, wenn die LDL-Spiegel erhöht werden. Sie werden dann durch Enzyme modifiziert und zu proinflammatorischen Partikeln oxidiert, die die Reaktion des angeborenen Entzündungssystems innerhalb der Intima hervorrufen. Fette Tröpfchen können sich im Zytoplasma glatter Muskelzellen ansammeln. Diese ersten Veränderungen in der Arterienwand treten an den Verzweigungspunkten der Arterien auf, wo eine adaptive Intimalverdickung als Reaktion auf normale hämodynamische Spannungen auftritt.

Die Entzündung beginnt, wenn die Endothelzellen aktiviert werden und Adhäsionsmoleküle sezernieren, und die glatten Muskelzellen sezernieren Chemokine und Chemoattraktoren, die zusammen Monozyten, Lymphozyten, Mastzellen und Neutrophile in die Arterienwand ziehen. Intime glatte Muskelzellen sezernieren auch Proteoglykane, Kollagen und elastische Fasern in der extrazellulären Matrix.

Beim Eintritt wandeln sich Monozyten in Makrophagen um, nehmen Lipide als mehrfache kleine Einschlüsse auf und werden zu Schaumzellen. Der Grad der Lipidakkumulation ist entscheidend für die Früherkennung der Atherosklerose. Isolierte Schaumzellen, mehrere Schichten von Schaumzellen und isolierte extrazelluläre Pools von Lipid werden nicht als Atherosklerose angesehen. Diese frühen Veränderungen sind mikroskopisch und können zu einer groben Sichtbarkeit führen. Diese Lipidveränderungen können umgekehrt werden. Es wird angenommen, dass Atherosklerose beginnt, wenn die Lipidansammlung als konfluente extrazelluläre Lipidpools und extrazelluläre Lipidkerne mit verringerter Zellularität auftritt.

Frühe Fibroatherom

Frühe Fibroatherom tritt bei Personen im Alter von 20 Jahren auf. 11 , 12 , 13 , 16 Zahlreiche Makrophagen-Schaumzellen, andere aktivierte Entzündungszellen und die natürlichen Zellen der Arterien akkumulieren. Makrophagen spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Plaques, aber Entzündungen können unkontrolliert und exzessiv werden. Extrazelluläre Proteoglykane, die von glatten Muskelzellen sezerniert werden, binden Lipide und steigern ihre Lipidbindungskapazität schrittweise durch Ausdehnung ihrer Disaccharidarme. Einige Faktoren fördern den Tod von Makrophagen und glatten Muskelzellen. Die nekrotischen Trümmer provozieren eine weitere Entzündung.

Die zunehmende Anhäufung von extrazellulärem Lipid koalesziert in Pools und verursacht Zellnekrosen. Dadurch wird die normale Architektur der Intima zunehmend verzerrt, bis sie vollständig gestört ist. Diese sich vergrößernden Pools bilden lipidreiche nekrotische Kerne, die den zentralen Teil der Intima dominieren und schließlich 30% bis 50% des arteriellen Wandvolumens einnehmen.

Fibröses Gewebe wird hinzugefügt, um eine fibröse Kappe über den lipidreichen nekrotischen Kernen und direkt unter dem Endothel an der Blutgrenzfläche zu bilden. Dies bildet die fibrösen Plaqueläsionen, die sich entwickeln, um die dominante Läsion zu werden. Siehe Abbildung 1 A für diese Entwicklung in der natürlichen Geschichte der Atherosklerose, beginnend im Alter von 15 bis 30 Jahren und während des gesamten Lebens.

Fortschreitendes Atherom: Thin-Cap-Fibroatherom und seine Ruptur

Das fortschreitende Atherom tritt bei Personen im Alter von ≥ 55 Jahren auf. In diesem Stadium der Plaque-Entwicklung entwickelt sich ein Thymus-Cap-Fibroatherom (TCFA) und kann reißen. 12 , 17 , 18

Die fibröse Kappe an einigen Stellen wird dünn und geschwächt, wenn die Aktivität des proteolytischen Enzyms ungehindert weitergeht und das fibröse Gewebe löst. Diese dünne Kappe ist zum Reißen anfällig, wodurch die thrombogene innere Arterienwand freigelegt wird und ein Thrombus erzeugt wird, der sich in das Arterienlumen erstreckt. Diese Läsion wird aufgrund des Risikos eines Risses und einer lebensbedrohlichen Thrombose gewöhnlich als verletzliche Plaque bezeichnet . Diese Läsionen erscheinen etwa im Alter von 55 bis 65 Jahren, kurz vor dem Höhepunkt von Myokardinfarkt und Schlaganfall. Siehe Abbildung 1 B für ein Beispiel.

Die Verteilung von TCFAs und gerissenen Plaques in den Herzkranzgefäßen ist anscheinend hoch konzentriert und bei Patienten, die an kardiovaskulären Ursachen sterben, sehr begrenzt. Dies steht im Gegensatz zu der umfangreichen Verteilung in den Koronararterien aller früheren Grade von atherosklerotischen Läsionen. Dünnkappen-Atherom und rupturierte Plaques umfassten jeweils 1,6% und 1,2% der epikardialen Anteile der Koronararterien. Die meisten dieser Läsionen waren auf die proximalen Abschnitte der großen Koronararterien beschränkt und 92% gruppierten sich innerhalb von ≤ 2 benachbarten 20-mm-Arteriensegmenten. 17 Die Plakette kann in benachbarte Medien und Adventitia hineinwachsen und sie verzerren. Wenn die Plaque wächst, kann das lokale Segment der Arterienwand sein Kaliber vergrößern, wodurch eine drohende Verringerung des Lumens durch die Plaque kompensiert wird. Diese Kompensation, die als Umbau angesehen wird, stoppt, wenn die Plakette etwa 40% der Fläche der Arterie einnimmt. Jede weitere Plaquevergrößerung reduziert das arterielle Lumen und kann hämodynamisch signifikant werden. Neues Vaso vasorum mit dünnen Wänden dringt aus den Medien in die kranke Intima ein. Diese zerbrechlichen Endothelgefäße, denen Perizyten zur Unterstützung fehlen, können austreten und zu Blutungen innerhalb der Arterienwand führen. Diese intramuralen Blutungen verursachen vermehrtes fibröses Gewebe.

Komplexe Läsionsentwicklung

Viele Rupturen von dünnen fibrösen Kappen (siehe oben) sind klinisch stumm, da sie durch Bildung von faserigen Gewebematrizen von Zellen, Kollagenfasern und extrazellulärem Raum heilen, aber wieder mit Thrombusbildung reißen können. 11 , 12 , 13 Diese zyklischen Veränderungen von Ruptur, Thrombose und Heilung können bis zu viermal an einer einzigen Stelle in der Arterienwand auftreten, was zu mehreren Schichten geheilten Gewebes führt ( Abbildung 1 C). Bei 60% der plötzlichen Herztodesfälle wurde eine zyklische Heilung von klinisch stillen Rupturen berichtet. 13

Kalziumablagerungen in der Wand treten in allen diesen Schritten auf, zunächst als kleine Aggregate und später als große Knötchen. Plaques können in das Lumen reißen und die Knötchen exponieren, die Thromboseorte werden. Die Erosion des Endothels kann durch einige der zuvor beschriebenen Veränderungen oder ohne zugrunde liegende histologische Anomalie unterlaufen, was zu einer Thrombose führt. Die zunehmende Masse einiger Plaques allein kann ausreichen, um eine signifikante Stenose zu bilden, die tödliche Ischämie einfach durch Durchflussbegrenzung verursachen kann ( Abbildung 1 D) (siehe auch Abbildung 1 in dem Artikel von Ibañez und Kollegen 19 an anderer Stelle in dieser Ergänzung).

Alle diese Veränderungen können signifikant durch Risikofaktoren, insbesondere durch lokale Hämodynamik und Blutflussmuster, Bluthochdruck, Tabakrauchen und Diabetes, sowie durch eine genetisch bedingte arterielle Suszeptibilität oder Resistenz gegen Atherosklerose beeinflusst werden. Die Mechanismen dieser Risikofaktoren bei der Beeinflussung der Atherosklerose sind das Ziel intensiver Forschung durch molekulare Pathologie, Proteomik und Genomik, um die genauen molekularbiologischen Prozesse in ihrer Entwicklung zu bestimmen.

Verständnis der Entwicklung von Atherosklerose als Folge von stark sichtbaren verschiedenen atherosklerotischen Plaques

Die meisten der bereits beschriebenen histologischen Veränderungen erscheinen als grobe Plaques, die für das bloße Auge sichtbar sind, aber die feinen histologischen Veränderungen können nicht unterschieden werden. Aus Bequemlichkeit und Einfachheit ist es nützlich, die Läsionsentwicklung in Klassen von Plaques zu kondensieren, die grob sichtbar sind. Innerhalb der späteren Teile des Entwicklungskontinuums sind eine Reihe von fortgeschrittenen Plaques, die durch Unterschiede in ihrer groben Erscheinung und Histopathologie identifiziert wurden, die sie voneinander und von früheren und späteren Veränderungen unterscheiden. Diese Hauptklassen von Plaques betonen die Plaques im fortgeschrittenen Stadium, die für klinische Erkrankungen verantwortlich sind, und sind in Tabelle 2, . 11 , 12 , 20 Vier Beispiele für diese Klassen sind in Abbildung 1 . 11 , 12 , 13

Ähnliche Arten von Plaques werden in risikoarmen und risikoreichen Gruppen gesehen

In den 40 bis 50 Jahren, in denen sich Atherosklerose entwickelt, folgen die Zeitabläufe für die kontinuierliche Entwicklung von grob sichtbaren Fettstreifen und fibrösen Plaques einem Muster, das in allen Bevölkerungsgruppen über eine Reihe von Risiken für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen hinweg sehr ähnlich ist. 1 Zum Beispiel vergleicht Abbildung 2 Plaque Entwicklung in weißen Männern mit höheren und niedrigeren Risiken aus New Orleans, Louisiana und Santiago, Chile. Die Sterblichkeitsraten für Herzkrankheiten im Alter von 55 bis 64 Jahren wurden als 878 Todesfälle pro 100.000 in einer nordamerikanischen Stadt vergleichbar mit New Orleans und 370 Todesfällen pro 100.000 in Santiago gemeldet. 21 In beiden Gruppen treten fettige Streifen zuerst im Alter von etwa 11 bis 12 Jahren auf; gefolgt von fibrösen Plaques, beginnend im Alter von etwa 15 bis 30 Jahren, abhängig vom Risiko der Person für atherosklerotische Erkrankungen. 16

Fibröse Plaques entwickeln sich in risikoreichen Gruppen schneller

Anfänglich entwickeln sowohl Hochrisiko- als auch Niedrigrisikogruppen fette Streifen, aber kurz nach dem Beginn der Entwicklung werden fibröse Plaques dominant und expandieren schrittweise, um etwa 20% bis 46% der Koronararterienoberfläche abzudecken. Zusammen können diese Plaques im Alter von 60 Jahren insgesamt etwa 20% bis 60% erreichen. Bei einem Vergleich der Männchen in Hoch- und Niedrigrisiko-Gruppen wurden zunächst etwa gleich lange (11 bis 12 Jahre) Fettstreifen festgestellt und ähnliche Wachstumsraten von etwa 0,3% der Oberfläche pro Jahr gemeldet; In der Hochrisikogruppe tendierten fibröse Plaques jedoch im Vergleich zur Gruppe mit geringem Risiko dazu, in einem jüngeren Alter (17 Jahre vs. 23 Jahre) zu beginnen und schneller zu wachsen (0,8% gegenüber 0,5% der Oberfläche pro Jahr). 16

Plaque-Entwicklung bei Frauen ist ähnlich wie bei Männern

Wenn Frauen an jedem geographischen Ort (dh New Orleans und Santiago) mit Männern verglichen wurden, zeigten sich sehr ähnliche Muster der Entwicklung und des Wachstums von Fettstreifen und faserigen Plaques. 16 Faserige Plaques erschienen an denselben anatomischen Stellen wie Fettstreifen, was darauf hinweist, dass faserige Plaques sich aus Fettstreifen entwickelten.

Abbildung 2 ist ein Beispiel für Daten aus dem großen internationalen Atherosklerose-Projekt. 1 , 22 Detaillierte histologische Informationen über den zeitlichen Verlauf der fibrösen Plaqueentwicklung im Alter zwischen 35 und 55 Jahren sind jedoch nicht bekannt. Muster der Plaque-Entwicklung in Bezug auf das Risiko sind ein Merkmal der Atherosklerose, die bei 15 geographischen Standorten, in 4 ethnischen Gruppen und auf 5 Kontinenten bei beiden Geschlechtern beobachtet wurde. 16

Es ist wichtig für den Kliniker, sich bewusst zu sein, dass durch eine Konvention der Pathologie einzelne Plaques häufig nach ihrem fortgeschrittensten Entwicklungsstadium klassifiziert werden, obwohl in der Regel frühere Stadien vorhanden sind und sich innerhalb von Zonen benachbart zu der Plaque und in separaten benachbarten Plaques entwickeln . 17 , 23 , 24 , 25 Neue Plaques können jederzeit initiiert werden. Diese Konvention von Inszenierung und Klassifikation ist für einzelne Patienten klinisch nützlich, da sie ihre Art von Plaque hervorhebt, die ihr unmittelbares Risiko für akute Thrombose oder tödliche Ischämie bestimmt.

Sequenz der Entwicklung von histologischen Klassen von Plaques, die plötzlichen Herztod verursachen

Hypothetische Sequenzen der Plaque-Entwicklung können vernünftig vorgeschlagen werden, da Pathologie-Studien jetzt die vollständige Sequenz der Entwicklung von Hauptplaques von pathologischer Intima-Verdickung zu Fettstreifen durch fibröse Kappen-Atherome bis zu Plaques im Zusammenhang mit plötzlichem Herztod skizziert haben. 2 , 12 , 20 Die hypothetischen Entwicklungssequenzen in Abbildung 3 basieren auf der Identifizierung von Vorläuferplaques für die vier Klassen des plötzlichen Todes durch das logische Kriterium, dass sie eng ähnliche Histopathologien besitzen. 12 Diese Sequenz kann für den klinischen Arzt, der den einzelnen Patienten verwaltet, als nützlicher Leitfaden für die Wahl der Plaque-Bildgebungsmethode, der Plaquediagnose, der Plaque-Prognose und der Wahl der Therapie dienen.
Vier Hauptklassen von Plaques sind mit den akuten Koronarsyndromen und dem plötzlichen Herztod assoziiert ( Abbildung 3 ). 12 Es ist bekannt, dass drei Klassen von Plaque terminale Ereignisse aufgrund von Thrombose verursachen, wobei die beobachteten relativen Anteile ihrer Prävalenz wie folgt sind: Thrombose aufgrund eines Risses von TCFA, ~ 50% bis 60%; Thrombose aufgrund der Erosion des Endothels, ~ 20%; und Thrombose aufgrund der Protrusion eines verkalkten Knotens in das Arterienlumen, ~ 2%. In der vierten Klasse, fibrocalcific Plaques, gibt es eine fortgeschrittene Stenose in Abwesenheit von Thrombose, mit einer Prävalenz von ~ 20% bis 30%. Diese fortgeschrittene Stenose reicht vermutlich aus, um Myokardischämie und tödliche Herzrhythmusstörungen zu provozieren. Mehrere Zyklen subklinischer Plaque-Ruptur oder -Erosion, gefolgt von Thrombose und Heilung, treten bei 60% der plötzlichen Herztote vor dem tödlichen Ereignis auf. Die Histologie aller dieser Läsionsklassen zeigt, dass die subklinische Koronararthrenthrombose wiederholt aufgetreten und bis zu 4 mal verheilt war ( Abbildung 1 C und Abbildung 3 ). 12 , 13

Die Behandlung von Atherosklerose verändert den klinischen Verlauf und die Plaquegröße, die Zusammensetzung und die biologischen Aktivitäten

Lipid-Behandlungen, die allen Praktikern zur Verfügung stehen, haben Atherosklerose in Bezug auf 5 grundlegende Maßnahmen positiv verändert: (1) Risiko klinischer Ereignisse, (2) Plaquegröße, (3) Zellzusammensetzung, (4) Plaquenchemische Zusammensetzung und (5) Aktivitäten konzentrierten sich auf Entzündung und Cholesterinmetabolismus. Diese breiten therapeutischen Wirkungen wurden in zahlreichen klinischen Studien gezeigt, die durchgeführt wurden, um klinische Ereignisse zu messen, in neueren Studien der arteriellen Pathologie und indirekt in Studien, die Veränderungen in Bildern von Arterien und Plaques gemessen haben. Es ist klar, dass alle Aspekte fortgeschrittener Stadien der Atherosklerose durch gegenwärtige Lipidbehandlungen günstig verändert werden können ( 4, ). Atherosklerose sollte nicht mehr als unaufhaltsam fortschreitend angesehen werden, sondern kann jetzt durch die Behandlung als teilweise kontrollierbar angesehen werden. Die Behandlungseffekte auf die klinische Pathologie und auf die arterielle Pathologie werden nachfolgend beschrieben (siehe auch Artikel von Bays 26 und Lewis 27 an anderer Stelle in dieser Ergänzung).

Klinischer Kurs

Wenn eine Läsion des Körpers, einschließlich einer atherosklerotischen Plaque, behandelt wird, besteht das übliche Ziel der Behandlung darin, es verschwinden zu lassen oder zurückzubringen. Eine pragmatischere Definition, die unserer derzeitigen begrenzten Kenntnis entspricht, ist jedoch die folgende: “Die Regression von Atherosklerose bezieht sich auf jede Änderung einer etablierten atherosklerotischen Läsion, die günstig ist, weil sie den [klinischen] Verlauf der Krankheit verbessert. Die Risiken klinischer Manifestationen von Arteriosklerose können durch die Behandlung mit 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Hemmern (Statin) um 20% bis 40% verringert werden. Kontrollierte klinische Studien mit Statinen haben eine Reduktion der atherosklerotischen kardiovaskulären Morbidität und Mortalität, einschließlich Angina pectoris, nicht tödlicher und tödlicher Myokardinfarkt, Verwendung von koronaren Bypass-Operationen und Koronararterien-Angioplastie und Stenting, transitorische ischämische Attacken, Schlaganfall und Gesamtmortalität gezeigt. 28 , 29 , 30 , 31 Die relativen Risikoreduktionen sind proportional zu der Größe der LDL-Cholesterinreduktion über einen breiten Bereich von absoluten LDL-Cholesterinspiegeln. Diese Daten deuten stark darauf hin, dass die Statinbehandlung die Entwicklung von atherosklerotischen Plaques verzögert und deren Stabilisierung bewirkt.

Plaque Größe

Behandlungsinduzierte Veränderungen von Plaques wurden in klinischen Studien gezeigt, die direkt Bilder von Plaques oder Teilen von Plaques vermessen. In diesen Studien reduzierte die Statinbehandlung die Rate der Plaque-Entwicklung und verringerte die Plaque-Größe. Diese Studien untersuchten Behandlungseffekte über verschiedene Patientenpopulationen unter Verwendung einer Vielzahl vaskulärer Bildgebungsverfahren zur Messung der Dicke der Carotisarterie-Intima-Media (CIMT), der Carotid- und Aorten-Wanddicke und des Koronararterien-Plaque-Volumens. 32 , 33 , 34 , 35 , 36 Statinbehandlungen, die für 18 bis 24 Monate verabreicht wurden, führten zu einer Verminderung der koronaren Plaque-Progression, die proportional zu den neuen LDL-Cholesterinspiegeln war. 37 Die Reduktion des prozentualen Atheromvolumens um ≥ 0,4% trat auf, wenn LDL-Cholesterin auf weniger als den Mittelwert von 87,5 mg / dl (1 mg / dL = 0,02586 mmol / l) reduziert wurde und das Lipoproteincholesterin hoher Dichte um mehr als den Mittelwert von 7,5%. 37 Magnetresonanztomographie (MRT) -Studien über die Auswirkungen der Statinbehandlung auf die Arteriosklerose der Arteria carotis zeigten eine verlangsamte Progression 38 Stabilisierung, 34 oder volumetrische Reduktion. 33 Die Behandlung mit Niacin plus Colestipol reduzierte CIMT über 2 Jahre. 39 Eine Verringerung der Größe des lipidreichen nekrotischen Kerns fortgeschrittener Läsionen trat auf, als LDL-Cholesterin durch Statinbehandlung wesentlich erniedrigt und Plaques durch MRI gemessen wurden. 34 Es scheint, dass eine wesentliche Verringerung des LDL-Cholesterins erforderlich ist, um das Plaquevolumen zu verringern.

Plaque Zusammensetzung und biologische Aktivitäten

Die Histologie fortgeschrittener Plaques wurde durch kurzfristige Statinbehandlung wesentlich verändert, was die Zellzusammensetzung, die chemische Zusammensetzung und die biologischen Aktivitäten von Plaque verändert. Kürzlich haben 4 Versuche mit Statinbehandlung die Gewebekomponenten von fortgeschrittenem atherosklerotischem Plaque direkt gemessen. 40 Gewebe aus der Karotisendarteriektomie wurden durch quantitative immunhistochemische Techniken analysiert. Statin-Behandlungen, die 3 bis 4 Monate lang Serum-LDL-Cholesterin auf durchschnittlich 90 mg / dL (Bereich 74 bis 124 mg / dL) reduzierten, führten zu signifikanten günstigen Veränderungen in der Zusammensetzung fortgeschrittener Plaques. Im Durchschnitt reduzierten Statine den Plaquegehalt von Makrophagen um 57% und die von Lymphozyten um 67%. Der Gehalt an glatten Muskelzellen schien aufrechtzuerhalten. Statine reduzierten den Gesamtlipidgehalt um 72% und den Kollagengehalt um 160%. Die mit Entzündung und Oxidation verbundenen biologischen Aktivitäten waren deutlich verringert. Der Gehalt an reduzierter Matrix-Metalloproteinase (MMP) -2 um 68% und der MMP-9-Gehalt um 73% waren Enzyme, die fibröses Kollagen kollagen und eine Kappenverdünnung und erhöhte Anfälligkeit für Plaqueruptur verursachen. Der Gehalt an Cyclooxygenase (COX) -2-Enzymen, die für die Oxidation verantwortlich sind, wurde reduziert. Veränderungen der durch die Behandlung induzierten Läsionen erfüllen viele der Kriterien, die für das Auftreten von Plaquestabilisierung vorgeschlagen wurden. 41 Diese Statin-induzierten Veränderungen verursachten große Störungen in dem üblichen atherogenen Komplex von abnormalem Fettstoffwechsel und Entzündung in fortgeschrittenen Plaques.

Zusätzliche Studien sind erforderlich, um unser Verständnis des vollen Umfangs und der Bedeutung dieser Veränderungen zu verbessern. sollten die Ermittler versuchen, (1) die Beziehung zwischen Medikamentendosen und Plaque-Reaktionen zu identifizieren, (2) die zeitlichen Verläufe verschiedener Reaktionen von Plaques während der Langzeittherapie zu bestimmen, (3) Statine für eine optimale Plaquebehandlung zu identifizieren 4) beschreiben die Art der verbleibenden arteriellen Anomalien nach der Statinbehandlung und (5) wählen und testen nichtstatinhaltige Behandlungen, die sich auf Poststatin-Restläsionen und Poststatin-Restrisiken für klinische Erkrankungen beziehen.

Atherosklerose-Behandlung: Zeit zum Nutzen und Dauerhaftigkeit der Risikoreduktion durch Lipid-Therapien

Die Zeit bis zum klinischen Nutzen der Statinbehandlung scheint nur wenige Monate zu sein. Bei Patienten, die nach akuten Koronarsyndromen eine intensive Statinbehandlung erhielten, trat nach 4 bis 6 Monaten in 2 Studien eine Risikoreduktion für klinische Ereignisse und nach 1 Monat in einer Post-hoc-Analyse aus 1 dieser Studien auf. 42 , 43 , 44 , 45 Dies deutet darauf hin, dass umfangreiche statininduzierte Veränderungen des Plaquegewebes nach 3 bis 4 Monaten der Behandlung wahrscheinlich klinische Vorteile haben. Eine strenge Bestätigung dieser Beziehung ist nicht wahrscheinlich, da nur wenige klinische Studien Plaquewechsel im Hinblick auf die Histopathologie im Vergleich zum klinischen Nutzen vergleichen werden. Stattdessen wird der Nachweis wahrscheinlich durch klinische Studien erbracht, die durchgeführt werden, um behandlungsbedingte Veränderungen der Plaquebilder mit Veränderungen der klinischen Ereignisse zu vergleichen.

Statin Behandlung hat dauerhafte Effekte auf 2 Arten. Erstens, während der Statin-Behandlung, sind kardiovaskuläre Risikoprämien anhaltend und kumulativ. Alle langfristigen klinischen Studien mit Statinen zeigen einen anhaltenden und steigenden Nutzen im Vergleich zu parallelen Behandlungsgruppen, die Placebo oder eine weniger wirksame Vergleichsmedikation erhalten haben. Zweitens ist die Dauerhaftigkeit des Vorteils der Statinbehandlung nach Beendigung der Behandlung wahrscheinlich signifikant. In der West of Scotland Koronarpräventionsstudie (WOSCOPS), die die Wirkungen von Pravastatin 5 Jahre lang getestet hat, bestand eine erhebliche Verringerung des Risikos 10 Jahre nach Beendigung der Studie. 46 Eine weitere Studie, in der die Verwendung von Niacin untersucht wurde, hat ebenfalls gezeigt, dass der Nutzen von Nutzen ist. Im Rahmen des Coronary Drug Project führte die 5-jährige Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Niacinbehandlung zu einer 11% igen Reduktion der Mortalität nach 9 Jahren ohne weitere Lipidbehandlung. 47 Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass bei der Lipidbehandlung die akuten klinischen Vorteile “bei der Behandlung” kumulativ waren und diese Vorteile, wenn die “Off-Behandlung” persistent beibehalten wurde. Anscheinend wurde die übliche Flugbahn der fortschreitenden Entwicklung von atherosklerotischer Plaque verlangsamt und die klinischen Ereignisse verzögert. Eine kompensatorische Beschleunigung der Entwicklung trat nicht auf, wenn die Patienten nicht behandelt wurden; Vorteile für die Arterienwände wurden “in die Bank gelegt”. 48 Weitere Studien sind erforderlich, um diese Erkenntnisse über die Dauerhaftigkeit der Behandlungseffekte zu bestätigen und zu erweitern und die Mechanismen zu ermitteln, die für die Ergebnisse nach der Behandlung verantwortlich sind.

Atherosklerose-Behandlung: Die Zukunft

Die umfassenden Auswirkungen von Statinen auf Plaque mit partieller Kontrolle von Atherosklerose zeigen, dass die Behandlung mit neuen Medikamenten erfolgreich sein wird und den Verlauf und das Risiko klinischer Ereignisse aufgrund von Atherosklerose signifikant verändern wird. Zukünftige Vorteile können> 70% gegenüber dem derzeit üblichen Maximum von ~40% sein. Die hier berichteten Studienergebnisse können den Kliniker bei der Auswahl von Targets für zukünftige Therapien unterstützen, die darauf abzielen, die verbleibenden Poststatinanomalien in arteriellen Geweben und Plaques zu kontrollieren und gleichzeitig das Restrisiko klinischer Erkrankungen zu verringern.

Zusammenfassung

Jüngste Daten aus klinischen Studien zur Pathologie von Arterienläsionen im fortgeschrittenen Stadium der Atherosklerose zeigen, dass die Statin-Behandlung beginnen kann, die Plaque-Zusammensetzung zu verändern und die Plaque-Größe innerhalb von 1 bis 4 Monaten zu verringern, was gleichzeitig zu einer gleichzeitigen Verringerung des Risikos für klinische kardiovaskuläre Erkrankungen führt. Somit kann Atherosklerose, eine Erkrankung, die bisher als unvermeidbar fortschreitend angesehen wurde, signifikant behandelt werden, um die arteriellen Läsionen zu verändern und ihre klinischen Konsequenzen zu reduzieren, wodurch Starys pragmatische Definition der Plaqueregression erfüllt wird. Diese Vorteile können durch praktizierende Ärzte erreicht werden, die zugelassene Medikamente in Kombination mit angemessener Diät, Bewegung, Gewichtskontrolle und Maßnahmen zur Raucherentwöhnung anwenden.

für die klinische Beratung

  • Atherosklerose entwickelt sich über 50 Jahre, von frühen Teenager-Jahren bis zum Tod.
  • Atherosklerotische Plaques entwickeln sich als Ansammlungen von cholesterinreichen Lipiden, die Entzündungsreaktionen auslösen.
  • Atherosklerose betrifft alle Hauptleitungsarterien, hauptsächlich in ihren proximalen Teilen.
  • Ein kleiner Teil der fortgeschrittensten Plaques in den Koronararterien oder den zerebrovaskulären Arterien kann aufgrund thrombotischer Okklusion oder ischämischer Stenose einen plötzlichen Tod verursachen.
  • Das Ausmaß der Atherosklerose hängt von seinen Risikofaktoren und seiner arteriellen Anfälligkeit ab.
  • Die Lipidbehandlung kann innerhalb von 4 Monaten zu günstigen Hauptveränderungen in der Zusammensetzung fortgeschrittener Plaques führen, was zu einem klinischen Nutzen führt.
  • Der klinische Nutzen, der nach der Beendigung der Lipidbehandlung für Atherosklerose fortbesteht, kann für mindestens 10 Jahre vollständig dauerhaft sein, was auf die Dauerhaftigkeit der histologischen Veränderungen der Arterie hinweist.

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