Sklerose

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Sklerose

Der Begriff Sklerose (altgriechisch σκληρός sklēros, deutsch ‚hart‘) kommt aus dem altgriechischen und versteht sich als eine Verhärtung (erhöhte Konsistenz) von Gewebe durch eine Vermehrung des Bindegewebe-Anteils.

Die Sklerose ist also keine eigenständige Krankheit sondern die Folge von Erkrankungen. Ursache ist eine eine Gewebeschädigung infolge von Entzündung durch Blutungsstörung oder auch im Rahmen der Alterung. Folge ist eine unkontrollierte Produktion von Bindegewebe die zu einer Verhärtung des Gewebes führt.

Sklerose beinhaltet pathohistologisch den Ersatz organspezifischen Gewebes durch “Connective tissue” (Bindegewebe).

“Connective tissue” (Bindegewebe)

Bindegewebe ist eins der vier grundsätzlichen tierischen Gewebearten neben Epithel-Gewebe, Muskelgewebe und Nervengewebe. Es entwickelt sich aus dem Mesoderm, dem ontogenetisch mittleren Keimblatt. Das Intraembryonale Mesoderm unterteilt sich und bildet aus:

  • Axiales Mesoderm (Chorda dorsalis)
  • Paraxiales Mesoderm (Somiten; Sklerotom, Myotom, Dermatom)
  • Intermediäres Mesoderm (Harn- und Geschlechtsapparat)
  • Laterales Mesoderm oder Seitenplattenmesoderm (Seröse Auskleidung der Körperhöhlen: Pleura, Peritoneum, Perikard)

Aus dem Mesoderm bilden sich folgende Strukturen:

  • Chorda dorsalis und daraus entstehende Nuclei pulposi der Bandscheiben
  • Auskleidung des Coeloms
  • Knochen
  • Skelettmuskulatur
  • Bindegewebe
  • glatte Muskulatur der Eingeweide
  • Herz
  • Blutgefäße
  • Blutkörperchen
  • Milz
  • Lymphknoten
  • Lymphgefäße
  • Nebennierenrinde
  • Nieren
  • Keimdrüsen
  • innere Geschlechtsorgane
  • Mikroglia

Bindegewebe besteht aus drei Hauptbestandteile:

  • Fasern (elastische Fasern, Kollagenfasern),
  • Grundsubstanz (Wasser, Elektrolyte,Proteoglycane, Glykoproteine, Glykoaminoglycane)
  • Zellen (Fibroblasten, Makrophagen, Adipozyten, Mastzellen und Leukozyten)

In der pathognomischen Nomenklatur findet sich eine gewisse Inkonsistenz bezüglich der Differenz zwischen Krankheitsbild und „pathologischen Zustand“. Beispiele hierfür sind Arteriosklerose, Phlebosklerose, Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Mesiale Temporale Sklerose, Zerebralsklerose, Otoklerose, Tuberöse Sklerose, Knochensklerose, sowie Leberzirrhose und interstitielle Lungenfibrose.

Unter der Annahme dass nach Definition „Krankheit“ bei funktionellen Defizit des betreffenden Organes besteht, ist dieses jedoch von klinisch untergeordneter Relevanz.
Bezüglich des diagnostischen Algorithmus jedoch besteht bei Differenzierung die Notwendigkeit der genaueren Abklärung der Genese der Sklerose des betreffenden Organes, da hiervon die Prognose des Krankheitsbildes entscheidend abhängig ist.

Histopathologie

Initiierung

CTGF (connective tissue growth factor), auch bekannt als CCN2, [5] [6] ist ein matricelluläres Protein der CCN-Familie von extrazellulären Matrix- assoziierten Heparin- bindenden Proteinen (siehe auch CCN Intercellular Signaling Protein ). [7] [8] [9] CTGF spielt in vielen biologischen Prozessen, einschließlich Zelladhäsion , Migration , Proliferation , Angiogenese , Skelettentwicklung und Gewebewundereparatur, eine wichtige Rolle und ist an fibrotischen Erkrankungen und verschiedenen Formen von Krebserkrankungen beteiligt. [5] [6] [10]

CTGF ist mit Wundheilung und praktisch allen fibrotischen Pathologien verbunden. Es wird angenommen, dass CTGF mit TGF-β kooperieren kann, um anhaltende Fibrose zu induzieren [24] und die extrazelluläre Matrixproduktion in Verbindung mit anderen Fibrose-induzierenden Zuständen zu verschlimmern. [23] Die Überexpression von CTGF in Fibroblasten fördert die Fibrose in der Dermis, der Niere und der Lunge [25] und die Deletion von Ctgf in Fibroblasten und glatten Muskelzellen reduziert die durch Bleomycin induzierte Hautfibrose stark. [26]

Neben der Fibrose ist die abweichende CTGF-Expression auch mit vielen Arten von Malignomen, diabetischer Nephropathie [27] und Retinopathie , Arthritis und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Mehrere klinische Studien werden derzeit durchgeführt, um den therapeutischen Wert des Targetings von CTGF bei Fibrose, diabetischer Nephropathie und Bauchspeicheldrüsenkrebs zu untersuchen . [5]

Fibrosierung

Es wird angenommen, dass aktivierte Mesangiumzellen (nierenspezifischer Teil des Mononukleär-phagozytäres Systems (MPS)) bei chronischen pathologischen Zuständen, einschließlich DN (diabetische Nephropathie), eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Nierenfibrose spielen. Ihr verlängertes Überleben kann die Entwicklung der Krankheit fördern, da sie erhöhte Mengen an Wachstumsfaktoren und extrazellulären Matrixproteinen exprimieren. CTGF (Bindegewebswachstumsfaktor) ist einer der Wachstumsfaktoren, der von aktivierten Mesangialzellen produziert wird, und es wird berichtet, dass er eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von DN spielt. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Zugabe von exogenem CTGF zu HMCs (menschliche Mesangialzellen) schnell ERK1 / 2 (extrazellulär-signalregulierte Kinase 1/2) MAPK (mitogenaktivierte Proteinkinase) und JNK (c-Jun N-terminale Kinase) aktiviert. ) MAPK, aber nicht die p38-MAPK, trotz der Aktivierung der stromaufwärts gelegenen Kinasen, MKK3 / 6 (MAPK-Kinase 3/6). Das Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, ob der Mangel an phosphorylierter p38 MAPK durch CTGF eine anti-apoptotische Wirkung auf aktivierte HMCs hat. Wir zeigen, dass CTGF in HMC die schnelle transkriptionelle Aktivierung und Synthese von MKP-1 (MAPK Phosphatase-1) induziert, einer Phosphatase mit doppelter Spezifität, die p38 MAPK dephosphoryliert. Dies verhindert wiederum, dass das anti-apoptotische Protein, Bcl-2, phosphoryliert wird und seine Funktion verliert, was zum Überleben der Zellen führt. Knockout des MKP-1-Proteins in mit CTGF behandelten Mesangialzellen unter Verwendung von siRNA (small interfering RNA) oder Antisense-Oligonukleotiden ermöglicht die Aktivierung von p38 MAPK und induziert Mesangialzelltod.
Connective tissue growth factor (CTGF) promotes activated mesangial cell survival via up-regulation of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1) Nadia Wahab, Dimity Cox, Abigail Witherden, Roger M. Mason

Reversibilität

 

Referenzen

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